理大破解超级细菌「肺炎克雷伯菌」发病机理并发现新疗法降死亡率

抗生素是治疗细菌感染有效药物，但有细菌开始出现了「抗生素抗药性」（Antibiotic resistance），对多种抗生素具耐药性的细菌，有时被称为「超级细菌」（Superbugs）。最近，香港理工大学（理大）科研团队发现两种治疗超级细菌的新方案，显示出良好疗效和临床应用潜力。研究结果发表在两份著名期刊；分别为《自然》旗下期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》以及《Journal of Infection》。

世界卫生组织一再警告，超级细菌感染爆发，可导致下一波公共卫生灾难。不少超级细菌从正常菌群或人类体内细菌进化而成，可感染多个组织和器官。人体免疫系统脆弱时更易感染；足以在医院和社区内传播，对公共卫生威胁深远和严重程度，更甚于新冠疫情。

目前，归类为「超级细菌」的病原体，以高抗药性和高毒力的「肺炎克雷伯菌」（Klebsiella Pneumoniae）对人类健康最具威胁性。 2017 年，由理大微生物学讲座教授、化学生物学及药物研发国家重点实验室成员及食品科学及营养学系系主任陈声教授领导的研究团队，发现了一种肺炎克雷伯病原菌的新变异株，称为多重耐药和超强毒力的肺炎克雷伯菌（CR-hvKP），即使健康的人类受感染，亦可能无法治愈而死亡。顾名思义，CR-hvKP 不仅具多重耐药性，亦高度侵入性。内地的多项研究发现，感染  CR-hvKP 死亡率高达 25-45%。迄今为止，全球不少医学专家甚至将 CR-hvKP 列为「最迫切威胁人类健康」的隐患。

研究团队深入研究数年，破解了 CR-hvKP 致病机制，在设计疗法上取得了突破，亦确定了病原体入侵宿主后相互作用的关键因素，感染过程中触发免疫反应性质。具体而言，研究团队发现病原体触发「细胞激素风暴」（Cytokine storm）的信号途径，信号又诱导病人激发不受控制的免疫细胞反应，演变成致命的感染性休克。

随后的实验又发现，抑制细胞激素风暴爆发，显著降低感染患者死亡率。研究小组研究「乙醯水杨酸」（ASA）类免疫抑制剂的治疗价值，发现 ASA 有效抑制感染病原体小鼠爆发的细胞激素风暴。 ASA 一直广泛用于舒缓轻至中度疼痛和炎症；也就是俗称「阿斯匹灵」的成药。 ASA 抑制炎症细胞入侵肺部，大幅降低细胞激素风暴出现，减少恶化成感染性休克的机会。今次是全球首次提出，可透过免疫抑制剂治疗 CR-hvKP 感染的学术报告，日后将成为设计临床治疗的重要启示。

虽然 ASA 对 CR-hvKP 对病人有保护作用，可避免出现败血性休克，仍无法根治病原体。研究小组探索在疗程以 ASA 和其他抗生素的联合疗法，加入有效抗菌药以增强 ASA 的疗效。然而， CR-hvKP 对所有已知的抗生素均具耐药性，重新开发新抗生素又非可行方案。陈声教授团队遂在另一独立相关研究，透过药物重新定位，寻找具抗菌作用或与现时处方的抗生素有协同作用，可增强活性的非处方抗菌药。结果团队成功筛选了用于治疗爱滋病病毒（HIV）感染的药物zidovudine，再配合抗生素 rifampicin 根除 CR-hvKP。药物重新定位优点在于，不必经过漫长新药开发和审批周期，病人可更快受惠。预计 zidovudine/rifampicin 组合可与 ASA 共用，治疗致命的 CR-hvKP 感染。

陈声教授表示：「我们很高兴在发现 CR-hvKP 菌株仅仅五年后，就同时找出两种具潜力治疗方案，既可单独亦能混合应用，以化解病原体的威胁；尤其重要的是，及时治疗不但减低感染死亡率，也减少病原体传播。」他又补充，研究成果会在临床验证，相信最终惠及患者，显著降低 CR-hvKP 感染的死亡率。

上述两份出版物之研究内容，均承蒙大学教育资助委员会之主题研究计划及研究影响基金赞助。本研究亦获理大化学生物学及药物研发国家重点实验室支持。上述研究部分在香港城市大学（城大）完成，其中一项研究之合作者为城大传染病及公共卫生学系杨冠博士。