理大破解超級細菌「肺炎克雷伯菌」發病機理並發現新療法降死亡率

抗生素是治療細菌感染有效藥物，但有细菌開始出現了「抗生素抗藥性」（Antibiotic resistance），對多種抗生素具耐藥性的細菌，有時被稱為「超級細菌」（Superbugs）。最近，香港理工大學（理大）科研團隊發現兩種治療超級細菌的新方案，顯示出良好療效和臨床應用潛力。研究結果發表在兩份著名期刊；分別為《自然》旗下期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》以及《Journal of Infection》。

世界衛生組織一再警告，超級細菌感染爆發，可導致下一波公共衛生災難。不少超級細菌從正常菌群或人類體內細菌進化而成，可感染多個組織和器官。人體免疫系統脆弱時更易感染；足以在醫院和社區內傳播，對公共衛生威脅深遠和嚴重程度，更甚於新冠疫情。

目前，歸類為「超級細菌」的病原體，以高抗藥性和高毒力的「肺炎克雷伯菌」（Klebsiella Pneumoniae）對人類健康最具威脅性。2017 年，由理大微生物學講座教授、化學生物學及藥物研發國家重點實驗室成員及食品科學及營養學系系主任陳聲教授領導的研究團隊，發現了一種肺炎克雷伯病原菌的新變異株，稱為多重耐藥和超強毒力的肺炎克雷伯菌（CR-hvKP），即使健康的人類受感染，亦可能無法治癒而死亡。顧名思義，CR-hvKP 不僅具多重耐藥性，亦高度侵入性。內地的多項研究發現，感染  CR-hvKP 死亡率高達 25-45%。迄今為止，全球不少醫學專家甚至將 CR-hvKP 列為「最迫切威脅人類健康」的隱患。

研究團隊深入研究數年，破解了 CR-hvKP 致病機制，在設計療法上取得了突破，亦確定了病原體入侵宿主後相互作用的關鍵因素，感染過程中觸發免疫反應性質。具體而言，研究團隊發現病原體觸發「細胞激素風暴」（Cytokine storm）的信號途徑，信號又誘導病人激發不受控制的免疫細胞反應，演變成致命的感染性休克。

隨後的實驗又發現，抑制細胞激素風暴爆發，顯著降低感染患者死亡率。研究小組研究「乙醯水楊酸」（ASA）類免疫抑制劑的治療價值，發現 ASA 有效抑制感染病原體小鼠爆發的細胞激素風暴。ASA 一直廣泛用於舒緩輕至中度疼痛和炎症；也就是俗稱「阿斯匹靈」的成藥。ASA 抑制炎症細胞入侵肺部，大幅降低細胞激素風暴出現，減少惡化成感染性休克的機會。今次是全球首次提出，可透過免疫抑制劑治療 CR-hvKP 感染的學術報告，日後將成為設計臨床治療的重要啟示。

雖然 ASA 對 CR-hvKP 對病人有保護作用，可避免出現敗血性休克，仍無法根治病原體。研究小組探索在療程以 ASA 和其他抗生素的聯合療法，加入有效抗菌藥以增強 ASA 的療效。然而， CR-hvKP 對所有已知的抗生素均具耐藥性，重新開發新抗生素又非可行方案。陳聲教授團隊遂在另一獨立相關研究，透過藥物重新定位，尋找具抗菌作用或與現時處方的抗生素有協同作用，可增強活性的非處方抗菌藥。結果團隊成功篩選了用於治療愛滋病病毒（HIV）感染的藥物zidovudine，再配合抗生素 rifampicin 根除 CR-hvKP。藥物重新定位優點在於，不必經過漫長新藥開發和審批周期，病人可更快受惠。預計 zidovudine/rifampicin 組合可與 ASA 共用，治療致命的 CR-hvKP 感染。

陳聲教授表示：「我們很高興在發現 CR-hvKP 菌株僅僅五年後，就同時找出兩種具潛力治療方案，既可單獨亦能混合應用，以化解病原體的威脅；尤其重要的是，及時治療不但減低感染死亡率，也減少病原體傳播。」他又補充，研究成果會在臨床驗證，相信最終惠及患者，顯著降低 CR-hvKP 感染的死亡率。

上述兩份出版物之研究內容，均承蒙大學教育資助委員會之主題研究計劃及研究影響基金贊助。本研究亦獲理大化學生物學及藥物研發國家重點實驗室支持。上述研究部分在香港城市大學（城大）完成，其中一項研究之合作者為城大傳染病及公共衛生學系楊冠博士。