理大研发新一代候选抗生素对抗超级细菌

香港理工大学（理大）成功研发新一代候选抗生素，这创新的一系列小分子(small molecules) 极具潜力发展成为新抗生素，对抗各种多重耐药性超级细菌，如耐药性金黄葡萄球菌 (MRSA / methicillin-resistant Staphylococcus aureus)。研究团队以有别于现时抗生素的运作原理，针对全新目标、构建全新的分子结构与抗菌机制，研发出小分子，实验证明抑制细菌生长能力远超于常用的抗生素，且对人体细胞无显著毒性。

世界卫生组织指出，抗生素耐药性已成为2019年全球人类健康最严重的威胁之一，当中，耐药性金黄葡萄球菌感染的恶化情况尤甚。[1]香港亦不能幸免，香港自2007年将小区型耐药性金黄葡萄球菌(CA-MRSA / community-associated MRSA)感染列为须呈报的传染病，2018年共录得1,218宗个案，是2007年的七倍；[2]今年截至8月，则已录得839宗。长期以来，世界各地就药物研发投入惊人的经费与资源，然而，新抗生素的研发自1980年代中停滞不前。

理大成功研发新一代候选抗生素(统称为"Nusbiarylins")，堪称是对抗超级细菌战役中的突破。研究团队属理大应用生物及化学科技学系「化学生物学及药物研发国家重点实验室」，由该学系助理教授马聪博士带领，成员包括理大及香港中文大学医学院的跨领域专家。

马博士指出：「我们的研究已达动物测试阶段，即是正进行感染模型研究和药理特性研究，这些都是药物研发在人体进行临床测试之前最关键的步骤。直至目前为止，全球甚少有抗生素相关研究能完成此阶段。我们就Nusbiarylins的测试，至今结果非常令人鼓舞，我们深信Nusbiarylins的进一步研究，定能发展成新一代抗生素对抗超级细菌。」

采用创新抗菌机制，甄定全新目标

现时市面大部份抗生素的运作原理，乃阻碍细菌细胞DNA的合成、或破坏其蛋白质的功能。理大开发的创新抗菌机制，则主要利用创新的小分子，把NusB和NusE蛋白质分隔，阻碍两者结合，从而抑制细菌生长。NusB和NusE是存于细菌细胞的重要蛋白质，两者的结合是促进细胞核糖体合成的重要因素。

研究团队按NusB和NusE的结构，研发出全新模型，从约5,000种具有类药性(drug-like)结构的小分子化合物中，以计算机辅助药物设计软件筛选出能分隔NusB和NusE、阻碍两者结合的化合物，再测试被选化合物对不同MRSA品种的抗菌能力。研究结果发现，(E)-2-{[(3-ethynylphenyl)imino]methyl}-4-nitrophenol (简称MC4) 的抗菌能力，远远超越常用的抗生素。以「最低抑制细菌所需浓度」(Minimum Inhibitory Concentration  / 简称MIC，即化学品或药物能抑制细菌生长的最低浓度，数字越低代表抗菌能力越高) 计算，MC4应付部份MRSA品种的MIC 为8 μg/mL，而现时市面常用的抗生素苯唑青霉素(oxacillin)和健大霉素(gentamicin)，相应MIC则为超过64 μg/mL。

研究团队亦以人类肺部和皮肤细胞测试MC4，两者都是MRSA最常感染的组织。研究发现MC4并无显著毒性；事实上，MC4针对的NusB和NusE只存于细菌，并不存于人类细胞，因此理应不存对人体有害之忧。

"Nusbiarylins" — 新一代候选抗生素

研究团队把MC4的结构进一步优化，至今制成167种相类合成物，这新一代合成物统称为"Nusbiarylins" (以 "NusB" 为标靶蛋白质，并具二芳基("biaryl")结构)。实验测试多种Nusbiarylin合成物对不同MRSA品种的抗菌能力，显示部份Nusbiarylins的MIC 低达0.125 μg/mL，抗菌能力远高于常用的抗生素，包括在美国被喻为「最后防线」抗生素的万古霉素(vancomycin)，其MIC为1 μg/mL。

研究团队亦使用人类细胞进行测试，以找出Nusbiarylins的药理效能，结果发现：

-        溶血反应 (即：红血球细胞膜受损破裂) 接近零，反映注射使用安全。
-        极容易被肠道细胞吸收，反映口服使用能发挥效用。

研究结果已于多份著名科学期刋刋登 (列于下)。科研成果更在今年六月于美国举行的「2019 TechConnect世界创新会议暨博览会」上获颁全球创新奖。

近期刋登研究论文:-

Xiao Yang, Ming Jing Luo, Apple C M Yeung, Peter J Lewis, Paul Kay-sheung Chan, Margaret Ip, Cong Ma. First-In-Class Inhibitor of Ribosomal RNA Synthesis with Antimicrobial Activity against Staphylococcus aureus. Biochemistry 2017, 56, 5049-5052.

Tsz Fung Tsang, Yangyi Qiu, Lin Lin, Jiqing Ye, Cong Ma, Xiao Yang. Simple Method for Studying in Vitro Protein–Protein Interactions Based on Protein Complementation and Its Application in Drug Screening Targeting Bacterial Transcription. ACS Infectious Diseases 2019, 5, 521-527.

Yangyi Qiu, Shu Ting Chan, Lin Lin, Tsun Lam Shek, Tsz Fung Tsang, Nilakshi Barua, Yufeng Zhang, Margaret Ip, Paul Kay-sheung Chan, Nicolas Blanchard, Gilles Hanquet, Zhong Zuo, Xiao Yang, Cong Ma. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Antimicrobial Diarylimine and Amine Compounds Targeting the Interaction between the Bacterial NusB and NusE Proteins. European Journal of Medicinal Chemistry 2019, 178, 214-231.

Yangyi Qiu, Shu Ting Chan, Lin Lin, Tsun Lam Shek, Tsz Fung Tsang, Yufeng Zhang, Margaret Ip, Paul Kay-sheung Chan, Nicolas Blanchard, Gilles Hanquet, Zhong Zuo, Xiao Yang, Cong Ma. Nusbiarylins, a New Class of Antimicrobial Agents: Rational Design of Bacterial Transcription Inhibitors Targeting the Interaction between the NusB and NusE Proteins. Bio-organic Chemistry 2019, 92, 103203.

（完）

[1] 世界卫生组织(2019) 《2019年全球卫生面临的10项威胁》。撷取自网页
https://www.who.int/zh/emergencies/ten-threats-to-global-health-in-2019 (2019年9月23日)

[2] 香港卫生署卫生防护中心 (2019)《须呈报的传染病按月统计数字》。撷取自网页
https://www.chp.gov.hk/tc/static/24012.html  (2019年9月23日)